他们试图融化一座 冰山

根据研究推算，中国大陆的早发型庞贝患者在229人左右，晚发型则大概有11479人，但病友会统计在册的患者还不到这个数字的2%。

不止庞贝病如此。事实上，就连“罕见病”这个词本身也极为模糊。大部分“罕见病”被定性为“罕见”是因为其发病率。例如在欧盟国家，患病率在两千分之一以下的被称为罕见病，而中国台湾地区则把这个标准定在了万分之一。但对于罕见病来说，“发病率”是一个颇为吊诡的定义方式，一方面，准确的发病率根本无法统计：没有去医院的人、被误诊的人、症状表现较轻的人，可能并没有被放到这一概率统计的分子当中去。

2010年5月，中华医学会医学遗传学分会在上海召开了“中国罕见病定义专家研讨会”，曾提出患病率小于1/500000或新生儿发病率小于1/10000的疾病可以定义为中国罕见病，由此估算的结果是，当时中国罕见病的患病总人数为1680万。

从全球范围来看，罕见病类型共有7000多种，所有患者加起来有2.63-4.46亿，已经超过艾滋病的患病人数，这个庞大的数字背后是公共卫生和医疗保障尚未完全覆盖到的一批人。“其实罕见病并不罕见，每个人都有患上罕见病的风险。”北京大学医学部博士黄昱说。

芝加哥大学一项研究显示，绝大多数人都有1-2个隐性致病基因突变，这意味着当两个拥有相同隐性基因突变的人生育时，孩子就有25%的概率患上罕见遗传病。

海面下的冰山远比想象中要大。

2014年，小陈发现自己的孩子不太对劲。女儿小琳一岁，在一场高烧后常常显得没精打采，总是不肯走路，要大人抱。

小琳这种表现似乎只是因为身体发育慢。她出生的时候只有4.9斤，瘦瘦小小，远达不到平均标准。小陈一直担心女儿的身体健康和发育情况——她自己身体不好，害怕孩子也会像她一样。小陈首先带孩子去了当地的医院。打过镇定剂以后，小琳却一直睡不着，没法继续做检查。准备打第二针镇定的时候，医生来看情况，发现小孩已经缺氧了。

小琳从那时候起就戴上了呼吸机，此后的六年里，她没再离开过这台机器。

医生建议小琳转院到省会广州治疗，那里的医院水平更高，医生见得更多，能告诉小陈，她的孩子身上到底发生了什么。

小陈隐隐觉得，自己仿佛触碰到了一座庞大的冰山。

广州的医生给出了一个完全出乎小陈意料的可能：他们怀疑，小琳可能是庞贝病患者。基因检测和酶活性检测结果佐证了这个判断，由于第十七号染色体发生突变，小琳体内缺乏酸性α-葡萄糖苷酶 (acid alpha-glucosidase)，糖原无法正常降解，也无法给肌肉供给营养。这是一种常染色体隐性遗传病，在国际上普遍被认为属于罕见病之一。

这就是小琳“不肯走路”的原因。“不肯走路”是所有症状里看上去最轻的那一个，小琳体内缺少的酶会使她的心肌、骨骼肌和呼吸肌受到不可逆转的损伤，进而面临呼吸困难、心肺衰竭、运动障碍种种问题。那些在一岁之前确诊庞贝病的小患者，绝大多数活不过一岁。小琳那时两岁，她的生命很有可能会被这个大多数人闻所未闻的疾病截断在未来的某一天。

“我连那些先天性疾病都没听说过。”小陈说，“我怎么会知道庞贝病？”困扰她的问题终于有了答案，但这个答案让她崩溃了。庞贝病的“罕见”两个字暗示着很多出路不可通行：医生没有经验、国内没有药物、治疗费用高昂、患者终生无法痊愈。

庞贝病是罕见病的一种。2016年，蔻德罕见病发展中心就已经建立了一个民间的罕见病专门目录，2018年，我国五部委联合公布了《中国罕见病参考名录》。121种疾病中，不少疾病都有着拗口的名字。除了血友病、白化病这些有着典型特征、民众认知度稍高的疾病之外，这些发病率极低的疾病并不为人所知，甚至很多一线医务工作者也无从得知病名，也不会将来问诊的患者归到“罕见病”群体中去。

误诊是罕见病患者经常碰到的一个问题：他们无法叫出困扰他们的病症的名字，或者更糟，他们在经过数次求医之后，发现从前的治疗方向是错的，而在确诊的漫长过程中，他们的身体机能一刻不停地下降。小琳算是比较幸运的一个，为她看病的医生曾经接触过庞贝病，建议首先做基因检测，她不必为了确诊而耗费时间。 庞贝病关爱中心的内部报告给出了更为现实的数字：填写相关问题的166位患者的平均确诊年限是1.09年（13.13个月），一年之内无法确诊的患者往往要走更长的路，他们的平均确诊年限是4.95年（59.40个月）。如果不进行基因检测，庞贝病极有可能被误诊为肌营养不良，或者重症肌无力。那些了解罕见病、有诊断经验的医生必定会迎来更多疑似病人：这些医生的名字在庞贝病友交流群中常常被提起，走了太多弯路的患者把自己的经验总结起来，告诉每个新进群、无处问诊的人“谁是可靠的医生”“谁了解庞贝病”“谁会让你们做基因和酶检测”。他们早年在确诊时吃了苦头，希望能给同伴早点吃下定心丸——与这样的疑难病症缠斗，未知才是敌人，确诊反而是最好的结果。

而住进ICU一年多，小琳还是无法撤掉呼吸机自主呼吸。

“要是她不能离开呼吸机，我们根本不知道接下来的生活要怎么办。”小陈说。

为了让女儿成功撤机，小陈做了很多努力：她锻炼孩子自主呼吸的能力，从一分钟增加到五分钟，再到一小时。为了撤机，她还把孩子注射美而赞的剂量从四支增加到了五支，希望药物能让小琳“更有力气一点”。 因为国内美而赞并没有上市，小陈每次给女儿用药，都要从广东跑到香港去买。一开始一次要用三支，后来剂量加到四支、五支。按照半个月用一次的频率来算，小陈平均一个月就要为五到十支美而赞买单，加起来的价格相当于小陈和丈夫四五个月的工资。

虽然小陈不会因为无法撤机放弃孩子，但她害怕未来会有一天，一切办法都用尽，她还是不得不看着小琳离开。一个戴着呼吸机的孩子，家人能照顾到什么时候，离正常生活有多远，以后能不能独立，所有这些都是问题。那个时候，小陈一家已经无法负担ICU高昂的费用，考虑把孩子从医院接回家里。

好在小琳的状态还不错。做了气切之后，一根透明的管子从喉咙开口处伸出，帮她维持着顺畅的呼吸。她已经习惯了这根管子的存在，在小陈抖音上传的视频里，她弹尤克里里，唱歌。妈妈在在“小琳日记”里写，因为气切的原因，女儿一开始唱歌还有点口齿不清，现在已经能完整地唱完一首了。

到香港领药、再请护工来家里注射药的情况持续到2017年。一直密切关注国家相关政策的小陈了解到，美而赞在中国大陆获准上市了。这得益于CFDA（国家食品药品监督管理局）免三期临床试验的政策。

2017年之后，小陈改去广州领取药物。后来为了节省时间，她和药厂做了沟通，药厂在她住的城市也设置了领药点。但是，广东省并未将美而赞列在医保报销政策的名单中，这意味着即使小陈可以在国内直接购买到美而赞，她还是无法承担高昂的药物费用，用药频率和剂量因此也仍然不能达到要求。

2005年，黄昱在北京大学医学部获得博士学位。他从硕士到博士一直主攻生化分子生物方向，博士毕业后到遗传系，开始研究遗传病，那些因为基因问题导致的罕见病，也因此成了他的关注对象。他称自己为“半路出家”，也算是一头撞在了罕见病上，他打算摸清这座冰山的底细，于是一直到了现在。

黄昱还记得实验室辅助诊断出的第一个庞贝病人，那是一个6个月左右的小孩。他实验室的方法在2007年建立完成，用干血片进行检测，样本可以远程递送，也可以常温保存。出现症状以后，父母辗转来到北大医院问诊，医院把孩子的样本交给黄昱检测。等黄昱把基因检测也做完，打电话通知孩子父母的时候，才得知孩子已经去世了。

“就是这么凶险。”

他不愿意袖手旁观。在实验室工作期间，他认识了很多庞贝病人和家属，慢慢建起了一个QQ群，他做群主。这个QQ群就是后来庞贝关爱中心的雏形。黄昱常常在群里冒泡，为群友提供建议、解读检查报告。

这个群是当时很多患者的一个安全岛。

不过，尽管黄昱一直在推动庞贝病正式病友会的成立，他也等待着从组织中心地位淡出的机会。相比于“庞贝病友会负责人”这样的称呼，他更希望自己仅仅做一个医疗方面的顾问。

“病友会应该以患者和家属为中心，不应该以医务人员或者研究人员为中心，医生和患者的利益有时候并不完全一致，以患者为中心的话，利益需求会更加集中，患者也会更放心。”黄昱一直秉持着这样的理念。

2013年，黄昱和其他医生一道推动了第一届庞贝病友交流会的举办，从那时候起，QQ群成为了病友会——后来的庞贝氏罕见病关爱中心——的基地，群成员人数也慢慢从最初的几十人增加到了上百人。病友会初见规模，如果能找到带领病友做事的人，黄昱觉得自己就可以退场了。

郭朋贺出现在这个时候。她确诊于2014年，刚进群的时候不太说话，只偶尔看看消息——那时，病情还没有发展到使生活翻天覆地的地步，她甚至还能正常上班。她只模糊地有一种“命运”的感受，每当群里有患者情况恶化，或者在聊天框里表达消极情绪的时候，她知道自己将来可能也会这样。无论是她自己还是其他人，都仍然对此无能为力。

在当时的患者群里，病友们并没有自发组织起来的意识，也不知道应该做什么，最常出现的问题是“这个病还能不能治”“国内有没有最新进展”，解答者往往是群里最有经验的黄昱。结果往往令人失望：在2014年，中国大陆地区没有引入特效药，缺少专攻罕见病的医药机构，没有相关的医保政策，甚至并没有罕见病名录，他们这些人虽然有需求，但不知道向谁呼救。

天助自助之人。黄昱这样对向患者们说。患者有需求，就应该团结起来自救，他们没有等待的资本。

郭朋贺决定自己也该主动去做些什么。她向原来的工作单位递交了辞职申请，全职参与到病友会的管理中。团结起来以后，病友们发觉，被困在冰山上相似的人，比自己想象的要多得多。他们后来认识到，“罕见病不罕见”。就算是为了抱团取暖，他们也需要主动出击。

病友会能做的有很多。郭朋贺带领病友们一起相互打气、做宣传、找政府部门、联系医药公司。他们办很多线下聚会、心理讲座，相互分享庞贝病领域的最新医学进展、哪种呼吸机好用，哪种轮椅好用，家属应该怎么护理病人，到后来，几个比较活跃的病人相互之间都认识。

忙起来以后，郭朋贺就不会把自己的精力全都放在那个几乎无解的难题上：药物。直到今天，她也没有吃过特效药。慢慢地，她无法行走，进而是生活无法自理，二十四小时要戴呼吸机。她已经离不开这台机器，即使每天洗漱的时候摘下来一会儿，她都会感觉胸闷。

分散精力是好事情。如果病友会只盯着“药物”这一件事看，结果很容易让人觉得绝望。治疗庞贝氏症的唯一药物美而赞（Myozyme，注射用阿糖苷酶α）是一种酶替代药物，全球统一定价5645元/50mg，用量20mg/kg。按照体重折算下来，由于需要终身用药，一个患病的成年人每年要在药物上花两三百万元，且全部自费。

治疗罕见病的药物普遍价格都很高。但即使在这些高价药物中，美而赞也在价格偏高的一栏中。由于成本和盈利问题，大部分医药公司不会考虑研发和生产罕见病药物。而即使有药可治，由于每种罕见病患者人数稀少，高昂的制药成本分摊到每个罕见病患者身上，就足以击溃一个家庭。

从数字来看，常见病患者有10万人，平摊医疗成本每人1000美元就可以回本。但罕见病人或许只有100个人，每个人需要承担的成本就高达50万到60万美元。 因为稀少、昂贵，这些药物被称为“孤儿药”。

病友会的三大愿望也就清楚了：第一，特效药要进中国市场。第二，患者要买得起，在当时的病友们看来，最容易想到的办法是推动医保报销。第三，中国要研发出自己的药物，无论是仿制药还是新药。

黄昱和郭朋贺曾在2014年联系了一家医药公司研发庞贝病仿制药，协商后，厂商也同意把药物的上市定价降低到原来的10%。郭朋贺计划先筹集到启动资金，再慢慢补齐后续需要的费用。一开始他们认为，只要想用药，钱总是会有的。

但后来，他们发现最大的问题不在钱上。即使药物研发成功，利益分配也绝非易事。“病友出了钱，算谁的股份？怎么算？如果现在的病友成了股东，让这些人去挣未来病人的钱吗？” 仿制药的计划也就慢慢被搁置了。黄昱总结，“对于这些公司来说，有别的生意可以做，为什么非要来做这个生意？”

2014年，吴小兵来“做这个生意”了。这一年，她成立了北京瑞希罕见病基因治疗技术研究所，作为一家非盈利的科研机构，她专门研究罕见病的基因治疗。

她对庞贝病的了解始于几年前的一通电话。电话那头的人称自己是医生，小孩得了庞贝病，想请她帮忙“做一个病毒出来，其他就不用管了”。

“我并不是上帝。”吴小兵摇头，“我不是见到一个病人，就想做一种病。是那些反反复复的刺激，让我觉得我必须要做。”

有人来找她研发罕见病的药，她像普通人一样，要从百度百科看起，再查英文，再翻文献。没有把握，她不可能给任何一个人保证。

吴小兵并没有第一时间答应那个人。在医药研发领域做久了，她接过很多这样的电话，有些时候她也不知道自己是怎么被找到的。这次也一样，她并不认识这个向她求助的人，也不知道他说的是不是真的，更不知道自己能不能帮上忙。

根据查到的文献，她决定自己试试看。但还没试完，同样的人打电话来说，孩子没了，不用做了。

几年前震动了黄昱的，也是类似的话。当同样的冰山横亘在眼前，吴小兵同黄昱一样，选择迎面而上，把药做下去。

对求助的人来讲，事情已经结束了。但对吴小兵来讲，这只是一个开始。患者无药可治的局面她已经见到，接下来，她需要为那些她没见到的患者们找到出路。

“求人不如求己。”

与目前已有的酶替代药物美而赞不同，吴小兵希望从基因治疗的方向来研制药物。“如果基因出了错，就纠正这个基因。”针对庞贝病，基因治疗基本的手段，就是把缺少的酶的基因包到载体中，然后打到人体中去。吴小兵形容这像“发射火箭一样，把基因送进去”。不同于需要终身用药的酶替代药物，基因药物可以实现一次祛除病根。她知道国内目前已经错过了酶替代药物的研发，在她看来，与其争取这一代药物的研制，不如追求下一代。

不过，尽管基因治疗在吴小兵看来很有前景，也并不是所有人都明确知道基因治疗是做什么的，要怎么做，也有人对这种治疗方式抱有疑虑。

吴小兵之前一直在中国国家疾控中心（CDC）工作。2003年，她带领团队申报了国内第一个AAV基因治疗药品临床试验。转战罕见病后，她又于2018年建立了锦篮基因公司。为了研究罕见病，她从CDC辞职建立瑞希。在瑞希的时候，她所有的研究都得自掏腰包，“拆东墙补西墙”。“看看有没有钱买一只小鼠，哦，有钱，就继续做。”

她喜欢把钱砸在实验室里，这是她做公益的方式。

研制药物也一样，一切都是一步步完成的：买到一只患有庞贝病的老鼠，把老鼠治好，在猴子身上继续试验，观察病理变化。成功的话，报给国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE），如果审评通过，就可以进行一期二期三期临床试验，确认成功，审批合格，药物才可以上市。

“我做的事情就是普通人可以做的事情。”

这个过程非常漫长。药物研发过程中需要反复对照试验，等待审批，一次次推翻重来。到目前为止，她的团队已经向CDE提交了庞贝基因药物的申请，如果顺利的话，就可以进行一期临床实验。

吴小兵喜欢一步一步来。“把200多万美元先变成200万人民币，从200万人民币再变成20万人民币，行不行？”

“后面的事情我可能帮不上忙，但如果有药，之后再谈定价，医保，政策，总会有办法的。”

美而赞在中国上市后，各地病友会开始集中考虑医保问题。各省市对罕见病药物的医保政策各不相同，到目前为止，几个省市已经将罕见病药物纳入医保，大部分地区患者仍然需要自费药物。

王明是浙江人，2018年，他确诊出了庞贝病。王明感觉到自己的身体在明显地走下坡路，他已经不能离开呼吸机。他和病友们开始“跑医保”。

庞贝病浙江地区的病友群有十多个人，王明是带头的，几个患者为了保证天数不断，每天都要戴着呼吸机，坐轮椅打车去医保局。

医保局要考虑其他病种的需求、资金来源、用药效果、家庭实际承担能力，而王明和病友们的要求刻不容缓，他们不断流逝的健康已经不允许他们考虑太多。

“医保局比我们想得要多，要全。”王明回忆，当时一个领导告诉他，“要出一个政策很简单，但保证你们能一直用下去，资金不断，很难。”

在沟通时，这些问题非常琐碎。由于大部分罕见病缺乏流行病学调查，没有可参考的数据库，很多问题医保局的负责人员也并不清楚，还需要向前来咨询的患者了解。当时一位负责人问王明，“如果报销80%，90%，一年自费30多万，你们会去用吗？”王明回答，可能还是用不起。负责人就收集了他们各个家庭的经济状况，又出新的方案。

2020年4月30日，浙江省将阿糖苷酶α（美而赞）、依洛硫酸酯酶α、阿加糖酶β3个药品列为罕见病特殊药品谈判对象。后来，王明在网上公布的相关视频中看到了他在医保局见到的相关负责人。“他们是真正关心我们的，我们都能看到，也很感谢他们。”

2020 年6月24日，浙江省公布了罕见病特殊药品谈判结果，阿糖苷酶-α被纳入浙江省罕见病用药保障支付范围。根据这个最新政策，一年费用30万以内报销80%，70万以内报销90%，如果超过70万，报销份额可以达到90%。

现在，王明每年用药的自费部分不超过10万元，为了配合药物，他开始去康复中心做一些针对肌肉的康复训练。面对庞贝病这样的敌人，这可以被称为是一次小小的胜利。王明知道，冰山并非不可融化。

确实有很多人就此“沉”了下去。今年2月，庞贝氏罕见病关爱中心为了调查病友的基本状况，在群里发布了问卷调查，希望大家都能填写。关爱中心能联系到的患者共计224人，但只有176人填写了这份问卷。负责人员解释，那是因为群里很多人虽然确诊了庞贝病，但态度非常消极，抱着放弃的念头，“即使在群里也从来不说话”。

“我希望我们可以把这些冰山一角下的人捞出来，救出来。”黄昱说。

淹没那些沉默者的海水就好像一道道关卡，把最顽强的那些人留在了冰山之上：很多人没有被确诊，进不了病友会，掌握不了更多信息；有人不愿意做基因检测，或者做完检测以后觉得治疗无望，就“不见了”。即使是确诊之后，也有人放弃保守治疗，或者病情恶化，没能等到希望来的那一天。

“人都是不一样的。有的人没有物质条件，有的人能力达不到，也有人总想着等待希望来找他们。但患者中间也会有主动去找希望的人。我们这些人中间也有。”

黄昱把解决方案一条条列出来。要降低确诊的门槛。要普及基因检测。要让大众和一线医务工作者认识到罕见病。要在国内做药物研发。要促进罕见病药物进医保。

这些方案每成功一条，就离一座冰山融化、一种疾病能够得到妥善治疗近一点。

他自己就属于“蹦出来”的这样一个人。尽管患者们需要“自救”，来自外界的力量也是必不可少的推手。政府部门、科研人员、医药公司、社会组织……这些看见冰山的人，也在努力。

黄昱现在已经差不多完成了他在病友群里角色的转换。有需要他就配合，没有需要，他平时也不再过多参与病友会的运作。对于庞贝病友会，或者任何一个罕见病病友会，他愿望是一样的：希望它消失。到病友会解散的那一天，这种病就不需要被称为罕见病，即使是患者，也完全可以和其他人一样正常地生活。

这也很像吴小兵的理念：医药不是目的，健康才是。“你是不是希望卖很多钱？你希望用你这个药的病人是多还是少呢？你希望天底下的病人是多还是少呢？病人都消失了，这个药是不是就可以下市了？”

不只是他们两个，所有关心罕见病、关心患者的人们，都等待着冰山融化的那一天。

（小陈、小琳、王明均为化名）